Associação de Clonidina ao arsenal anestésico diminui mortalidade cirúrgica

Associação de Clonidina ao arsenal anestésico diminui mortalidade cirúrgica

EFEITOS DA CLONIDINA, ISOFLURANO, FENTANIL E DAS ASSOCIAÇÕES CLONIDINA/ISOFLURANO E CLONIDINA/FENTANIL SOBRE A FREQÜÊNCIA CARDÍACA, PRESSÃO SISTÓLICA, FLUXO CORONÁRIO E CONTRATILIDADE MIOCÁRDICA DE CORAÇÕES ISOLADOS DE RATOS

 

Trabalho apresentado ao Curso de Pós-Graduação do Instituto de Ensino e Pesquisa da Santa Casa de Belo Horizonte

BELO HORIZONTE – 2015 

JOÃO BOSCO DUPIN

 

Orientador: Prof. Dr. Luiz Ronaldo Alberti

 

 

Índice

 

Introdução…………………………………………………………………………..       4

Objetivo ……………………………………………………………………………..     13

Método……………………………………………………………………………….     15

  • Animais Estudados………………………………………………………….. 16
  • Anestesia e técnica operatória……………………………………………. 17
  • Perfusão coronariana……………………………………………………….. 18
  • Grupos Estudados………………………………………………………… 19
  • Variáveis analisadas………………………………………………………… 21
  • Analise estatística……………………………………………………………. 22

Resultados…………………………………………………………………………..     23

  • Frequência cardíaca…………………………………………………………. 24
  • Pressão sistólica………………………………………………………………. 30
  • Fluxo coronário……………………………………………………………….. 36
  • dP/dt (contratilidade miocárdica)……………………………………… 42

Discussão…………………………………………………………………………..       48

Conclusão………………………………………………………………………….       55

Resumo……………………………………………………………………………..      57

Summary……………………………………………………………………………      60

Referências bibliográficas…………………………………………………….        63

Anexo………………………………………………………………………………..      83

 

 

1 – INTRODUÇÃO

A descoberta da anestesia foi uma grande conquista e ofereceu terreno fértil ao desenvolvimento da cirurgia. Até então, os grandes ferimentos eram tratados com amputações e estas realizadas por barbeiros, devido à sua melhor habilidade no manejo das navalhas. Devido a isto, por muito tempo a cirurgia foi vista como um trabalho manual indigno da classe médica.

O ópio, que já era conhecido pelos babilônios em 4.000 a.C, foi a primeira substância com propriedades anestésicas identificadas. Suas propriedades farmacológicas, porém, somente foram descritas em 1680, por Sydenhan, e o seu principal alcalóide, a morfina, foi isolado em 1803 por Sertuner, um farmacêutico alemão, que lhe deu este nome em referência a Morfeu, Deus grego do sono.1,2

A primeira anestesia cirúrgica foi realizada em humanos com a inalação de éter em 1846, no Hospital Geral de Massachusetts, Estados Unidos da América, por William Thomas Green Morton. Outras substâncias passaram a ser testadas na busca incansável do anestésico ideal, sem o sucesso desejado. Atualmente, tem-se dado preferência à anestesia denominada balanceada onde se emprega a associação de diferentes agentes, buscando reduzir efeitos colaterais e objetivando-se alcançar a tríade clássica de sedação, alívio da dor e relaxamento muscular.

Os anestésicos inalatórios mais usados na atualidade só foram descobertos nas últimas décadas: halotano em 1956, enflurano em 1973, isoflurano em 1981 e, mais recentemente, o sevoflurano e o desflurano. Concomitantemente foram estudadas drogas não inaláveis de alto poder analgésico que também têm sido usadas como anestésicos. Entre estas estão o fentanil, o alfentanil, o sufentanil e o remifentanil, pertencentes ao grupo dos opióides. O isoflurano e o fentanil são os mais usados atualmente, sobretudo em operações cardíacas. O isoflurano (halogenado), devido a propriedades de proteção ao miocárdio3,4 e o fentanil (opióide), devido a seu alto poder analgésico, aliado à pequena quantidade de efeitos colaterais.5,6

Recentemente, os fármacos alfa-adrenérgicos, cujos exemplos mais conhecidos são a clonidina e a dexmedetomidina, têm sido acrescentados ao arsenal anestésico com vantagens adicionais pela sua alta seletividade aos receptores alfa, dando-se preferência à clonidina, por vantagens farmacológicas e econômicas. O uso desses agentes visa os objetivos de: prevenir descargas adrenérgicas, aumentar a estabilidade cardíaca, reduzir isquemia miocárdica e melhorar a indução e recuperação anestésicas.

A clonidina foi inicialmente introduzida na clínica como um descongestionante nasal e foi usada como medicação anti-hipertensiva por cerca de 30 anos.7 Trata-se de agente alfa-adrenérgico com especificidade 200 vezes maior para os receptores alfa-2 que a adrenalina. É capaz de reduzir as descargas centrais de adrenalina na fenda sináptica, ao nível do tronco encefálico, principalmente no locus ceruleus.8 Os receptores imidazolínicos reconhecem estruturas imidazólicas e alfa-2 adrenérgicos como a clonidina e a dexmedetomidina e, quando ativados, são capazes de mediar efeitos hipotensivos e antiarrítmicos.9,10,11

A clonidina é um composto imidazólico, lipossolúvel, que tem 70% a 80% da dose rapidamente absorvida e atinge valores plasmáticos máximos em cerca de 60 a 90 minutos, quando administrada por via oral e em 10 a 15 minutos quando injetada. Em função da sua alta lipossolubilidade, ultrapassa a barreira hematoencefálica e deixa rapidamente o líquido cérebro espinal. Apresenta meia vida de 6 a 23 horas e cerca de 50% de seu volume é metabolizado no fígado, em compostos inativos, sendo o restante eliminado pelos rins e pelas fezes, em forma não modificada.11

A clonidina teve seus efeitos anestésicos demonstrados pioneiramente por Paalzow,12 em 1974, que relatou aumento do limiar nociceptivo em ratos. A via descendente anti-nociceptiva com origem no tronco encefálico contribui para o controle da dor, suprimindo a transmissão centrípeta de impulsos.13 Esta via é ativada pela estimulação do lócus ceruleus14 e núcleo dorsal da rafe15 e pode ser mediada pela liberação de noradrenalina.16 A descontinuidade brusca do tratamento com clonidina leva a inquietação, cefaléia, náuseas, insônia e aumento da atividade simpática com taquicardia e hipertensão.17

O locus ceruleus, um pequeno núcleo localizado no tronco encefálico pertencente à formação reticular, tem a maior quantidade de células liberadoras de adrenalina do encéfalo. É um importante centro modulador do nível de consciência e, por conter grande quantidade de receptores alfa-2, é o mais importante centro encefálico de ação hipnótica. A atividade cortical é influenciada pela comunicação adrenérgica deste centro com o tálamo e o núcleo subtalâmico. Existem também vias eferentes com conexões para o centro vasomotor. 18,19,20

São bem conhecidos os efeitos sedativos da clonidina21 e ela tem sido usada amplamente como medicação pré-anestésica, em geral em doses de 100 a 300mcg/kg.22,23,24 A clonidina atenua as variações da resposta hemodinâmica à intubação e durante a própria operação, reduzindo a quantidade de anestésico em até 40%. Seu uso reduz a concentração plasmática de noradrenalina perioperatória25 e a incidência de agitação em emergências.26

A clonidina tem sido usada também com sucesso no controle de um grande número de síndromes de abstinência como: opióides,27 benzodiazepínicos,28 álcool29,30 e tabaco.31,32 Podendo também controlar sintomas de mania33,34 e hiperatividade infantil.35,36,37 Entre outras indicações, podem ser enumeradas: psicoses de Korsakoff, lesões medulares com espasticidade e rigidez subseqüente à aplicação de opióides. 38

A clonidina tem sido útil como adjunto anestésico e no tratamento da dor crônica porque tem atividades anestésicas e analgésicas. A dexmedetomidina, alfa-2 adrenérgico mais seletivo que a clonidina, também atua como estabilizador hemodinâmico em pacientes com risco de isquemia perioperatória.10,39,40

É um dos objetivos da anestesia, especialmente naqueles pacientes com risco de isquemia durante a cirurgia, manter o equilíbrio de oxigenação miocárdica. Isto pode ser alcançado atenuando o simpático e a resposta hiperdinâmica. A habilidade dos alfa-2 adrenérgicos em modular o tônu simpático leva a um perfil hemodinâmico desejável que pode auxiliar na manutenção do equilíbrio entre demanda e suprimento de oxigenação miocárdica.41,42,43

Kulka e cols,44 relataram que 4mcg/kg de clonidina administrada por via intravenosa são suficientes para atenuar o estresse da laringoscopia em pacientes submetidos à revascularização do miocárdio. Além disso, redução significativa na isquemia perioperatória foi observada, com monitorização do infradesnivelamento do segmento ST, em pacientes com revascularização cardíaca que receberam clonidina 5mcg/kg.45,46 De Kock e cols.47 relataram diminuição de eventos hemodinâmicos em 350 pacientes submetidos a grandes operações abdominais e que receberam 4mcg/kg de clonidina intravenosa na indução, seguidos de infusão de 2mcg/kg/h. Honarmand e Safavi48 descrevem ainda que a clonidina via oral, no pré-operatório (3mcg/k), preveniu significativamente o aumento da pressão sistêmica e da freqüência cardíaca induzidos pelo uso de torniquete, em anestesias gerais com isoflurano.

Pacientes com angina de peito costumam apresentar redução de 50% na freqüência de dor, quando recebem clonidina.49,50 Bernard e cols.51 demonstraram que a pré-medicação com clonidina diminuiu efeitos indesejáveis vistos durante a recuperação anestésica, tendo os alfadrenérgicos, importante papel nas anestesias em pacientes com alto risco de isquemia miocárdica. Podem controlar a pressão arterial sem provocar taquicardia reflexa, diminuir a resposta ao estresse e atenuar os tremores pós-operatórios, melhorando assim o suprimento de oxigênio ao miocárdio. A taquicardia e a hipertensão por aumento da atividade simpática também podem ser controladas.10 Os efeitos benéficos deste fármaco motivaram a sua inclusão no rol das recomendações da American Heart Association e do American College of Cardiology.52

A clonidina tem vários efeitos benéficos como: preservação da função renal,53,54 redução dos tremores pós-operatórios55,56,57 e prevenção de acidose lática.58,59

Apesar do exposto, restam ainda muitas controvérsias quanto ao uso dos alfa-adrenérgicos sobre o coração. Wang e cols.20 relataram diminuição da pressão arterial, da freqüência cardíaca e da atividade simpática com a clonidina. Pompermayer e cols.60 e Frye e cols.61 relataram que a administração de 3 a 100mcg/kg (IV) de clonidina em coelhos causou aumento da pressão arterial, dose dependente, sem afetar o ritmo cardíaco. Outras ações provocadas pelo uso da clonidina incluem: vasoconstrição coronária por liberação neuronal62 e espasmo coronário63 visualizados no arteriograma. Segundo trabalhos de Rosen e cols,64 a clonidina pode produzir redução significativa da automaticidade cardíaca e prolongamento do potencial de ação das fibras de Purkinje.

De acordo com Badoer e cols.65 e De Jonge e cols.66 a clonidina reduz o valor normal em torno do qual a pressão arterial é habitualmente mantida. Estes autores consideram que a bradicardia comumente vista após a administração de alfa-2adrenérgicos pode ocorrer pela ação simpaticolítica destes agentes, levando a aumento da atividade vagal. Consideram ainda que esta pode resultar da redução pré-sináptica de liberação de noradrenalina ou ainda devido à ação parassimpaticomimética direta da clonidina.

Angus e cols.67 acreditam que os receptores alfa-2 adrenérgicos liberam um fator relaxante no endotélio, mas que seus efeitos sobre os vasos coronários humanos ainda não são conhecidos. Nakane e cols.68 investigaram as respostas aos alfa-adrenérgicos em coronárias isoladas de cães com método de cânula inserida e relataram que a clonidina produziu leve vasoconstrição, não relacionada à dose, e vasodilatação com doses extremamente grandes.

Recentemente, pesquisadores têm achado receptores alfa-2adrenérgicos em tecidos cardíacos. Sohngen e cols,69 estudando cães anestesiados e pré-tratados com propranolol para bloquear os beta-adrenérgicos, descreveram vasodilatação coronária induzida pela clonidina, sugerindo a sua ação direta sobre os receptores alfa-2 das coronárias. Em estudo com corações isolados de ratos, Mukaddam-Daher e cols.70 demonstraram que a clonidina age diretamente no coração reduzindo o fluxo coronário durante bradicardia. Akers e cols,71 relataram que a administração de clonidina reduziu significantemente a liberação cardíaca de norepinefrina.

Entre os anestésicos halogenados recentemente desenvolvidos o isoflurano tem se destacado para uso nas operações cardíacas por apresentar grande confiabilidade, como descrito por Eger,72 em trabalho de revisão. O isoflurano foi sintetizado em 1965 nos EUA pelo Dr. Ross Terrel, durante pesquisas objetivando encontrar um anestésico com propriedades superiores ao halotano e outros inalatórios existentes na época.73 Trata-se do éter 1-cloro-2, 2, 2-trifluoroetil-difluorometil (CF3 CHCL-O-CHF2), fórmula que lhe garante extrema estabilidade: enquanto 56% do halotano se decompõe em seis meses, quando exposto a uma base forte, o isoflurano não sofre nenhuma reação, se exposto à mesma base e no mesmo período de tempo.74 Esta estabilidade elimina a necessidade de um conservante como o que acontece com o halotano que necessita da adição do hidroxitolueno butilado que pode deixar resíduos no vaporizador e resultar em pequenas quantidades de produtos tóxicos de decomposição quando exposto à cal sodada ou a luz ultravioleta.75,76 A estrutura molecular e a estabilidade “in vivo” são de grande importância para os padrões metabólicos do anestésico volátil e o isoflurano mostrou ser o mais estável.77

Rivenes e cols,78 estudando pacientes portadores de cardiopatias congênitas, mostraram os efeitos cardioprotetores do isoflurano com preservação dos índices cardíacos e da contratilidade miocárdica em valores basais. Crystal79 relatou que o efeito vasodilatador coronário do isoflurano foi consideravelmente maior que o do enflurano, halotano, sevoflurano e desflurano e Coetzee e cols,80 estudando corações isolados de ratos submetidos à cardioplegia e reperfusão, também relatam um efeito cardioprotetor do Isoflurano. Agnew e cols,81 relatam  que o isoflurano protege o miocárdio, limitando áreas isquêmicas  e melhorando a recuperação funcional. Joas e Stevens82 e também Johnston e cols.83 disseram que a maior vantagem do isoflurano é que ele não sensibiliza o miocárdio para as doses clínicas das catecolaminas. São necessárias doses 3 a 5 vezes maiores de adrenalina para produzir arritmias com isoflurano, quando comparado ao halotano. Homi e cols.84 relataram estabilidade do ritmo cardíaco, mesmo na presença de mudanças na PCO2. Linde e cols.85 relataram que o isoflurano mostrou ser uma droga segura especialmente em pacientes idosos. O débito cardíaco foi melhor mantido com isoflurano que com halotano ou enflurano.78,86,87 A freqüência cardíaca foi acentuadamente estável sob anestesia com isoflurano, tendo sido mantida mesmo em pacientes com idade avançada.88,89,90

Apesar da grande credibilidade conseguida pelo isoflurano, restam ainda dúvidas a respeito da sua segurança. Kemmotsu e cols.91 encontraram efeitos depressores em músculos papilares de felinos “in vitro” e com o aumento da dose verificou-se redução na freqüência e na força contrátil. Em músculos retirados de corações com insuficiência cardíaca congestiva provocada artificialmente, o efeito depressivo tornou-se ainda mais evidente. Hobaika e cols.92 descreveram que o isoflurano pode interferir no sistema de acoplamento-desacoplamento da contratilidade miocárdica. Os mecanismos moleculares fundamentais deste fenômeno ainda são incertos.

Merim93 em estudo experimental, relatou que o uso de isoflurano reduz a primeira derivada da pressão ventricular esquerda em função do tempo (dP/dt) , porém, com melhor manutenção do débito em função da diminuição na freqüência cardíaca e vasodilatação.

Existe um conflito evidente em relação aos efeitos vasodilatadores diretos do isoflurano sobre as coronárias: Boban e cols,94 usando 1 CAM (concentração alveolar média) de isoflurano em corações de porcos da índia, com perfusão retrograda, descreveram aumento de 16% a 30% no fluxo coronário, dependendo da dose. Reiz e cols.95 estudaram 21 pacientes com doença arterial coronariana e verificaram diminuição de 35% na pressão de perfusão coronariana pela vasodilatação sistêmica e diminuição no desempenho cardíaco e Rosemary e cols.96 descreveram o isoflurano como um vasodilatador direto.

Bauer e cols,97 em estudo de xenotransplantes cardíacos de porcos para babuínos, relataram que o isoflurano pode garantir estabilidade hemodinâmica. Ismaeil98 e Toller99 descreveram que a pré-exposição ao isoflurano reduz significativamente a área de infarto do miocárdio e aumenta a recuperação funcional do miocárdio pós-isquêmico reperfundido e Lixin e cols.100 também falam de diminuição de área de infarto após uso do isoflurano.

Outro importante fármaco incorporado ao arsenal anestésico utilizado nas operações cardíacas foi o fentanil. Pertence ao grupo da fenilpiperidina da série 4-anilopiperidina, derivada da meperidina. Trata-se de um opióide de uma série sintetizada nos anos 50 e 60 num esforço para produzir um anestésico com aumento da atividade analgésica e menores efeitos colaterais, em relação à morfina e meperidina.101,102 Entre 1975 e 1981 o fentanil foi adotado como um analgésico potente e com relativamente poucos efeitos colaterais103 e, tendo sido usado em pacientes graves, ganhou popularidade, em vista de garantir estabilidade cardiovascular.104

O fentanil, N-(1-Fenetil-4-piperidil) propionalido, é estruturalmente relacionado à meperidina. Comercialmente é formulado como citrato, na forma de um pó branco cristalino solúvel em água e que não necessita de preservativos.105 O fentanil é altamente lipofílico enquanto a morfina é hidrofílica106 e tem um poder analgésico de 100 a 300 vezes maior que a morfina, dependendo da espécie animal.107,108 Mais de 80% da dose injetada deixam o plasma em menos de cinco minutos.109 Os tecidos muscular e adiposo funcionam como depósitos e, por isso, sua liberação é lenta, o que resulta em dificuldade de eliminação, sendo sua curta duração o resultado de redistribuição aos tecidos e não de eliminação.110

Liu e cols,111 avaliando o desempenho cardiovascular com uso do fentanil, relataram decréscimo no ritmo e débito cardíacos, na resistência vascular periférica e na pressão sistólica, em estudo experimental com cães. Outros trabalhos como os de Reitan e cols.112 e Van der Vusse e cols.113 demonstraram efeito cronotrópico negativo. Murphy e cols,114 estudando os efeitos do fentanil na recuperação das funções miocárdicas pós cirúrgicas, relataram piora das funções do ventrículo esquerdo. Reneman e cols.115 relataram que o fentanil diminui a demanda de oxigênio do miocárdio. Porém, Singh e cols.116 e Torres e cols.117 relataram estabilidade hemodinâmica, durante cirurgias cardíacas, com a associação fentanil e midazolam e Rupp e cols.118 relataram ausência de arritmias ou mudanças significativas do débito cardíaco com o uso do fentanil, em 55 pacientes sadios do ponto de vista cardiovascular.

Entre nós, diferentes autores demonstraram resultados controversos ao estudar a ação do fentanil sobre o miocárdio. Carvalho,119 estudou a associação do fentanil com a amiodarona e observou depressão persistente da contratilidade miocárdica, freqüência cardíaca e fluxo coronariano. Faraj,120 em estudo com a associação de fentanil e propafenona, descreveu que o fentanil isoladamente determina redução na freqüência cardíaca. Maués,121 estudando a contratilidade do miocárdio de ratos, em preparações de coração isolado, observou que o fentanil não promoveu alterações significativas no inotropismo e cronotropismo cardíacos. Akistopolou e cols,122 com doses de 100µg/kg observaram diminuição no cronotropismo de 82 para 75%.

Salonen e cols.123 acentuam que os efeitos de uma combinação de drogas podem ser maiores do que os esperados para a simples adição dessas drogas. Flacke e cols,25 estudando os efeitos da clonidina em pacientes submetidos à revascularização do miocárdio sob ação do sufentanil, compararam a premedicação com placebo e com clonidina (200 a 300µg via oral) com uma segunda dose dada pela sonda nasogástrica, durante a circulação extracorpórea. Os pacientes tratados com clonidina ficavam mais sedados e requeriam 40% menos opióides do que os tratados com o placebo. Eles tiveram freqüência cardíaca e pressão arterial, menores que o grupo placebo, durante todo o período operatório. Após a operação, o grupo clonidina teve débito cardíaco mais elevado e resistência vascular sistêmica menor em relação ao grupo placebo. Pacientes que recebem previamente clonidina apresentam redução importante nas necessidades de fentanil e isoflurano para manter plano anestésico adequado.124, 125

A administração de clonidina subcutânea no pré-operatório é capaz de reduzir as necessidades de halotano e, consequentemente, a sua concentração alveolar média.126,127,128 Os alfa-2 adrenérgicos diminuem o fluxo sanguíneo cerebral de cães durante anestesia com o uso de isoflurano, sem evidências da ocorrência de isquemia sistêmica.129,130,131

O isoflurano e o fentanil têm sido largamente usados em operações cardíacas, mesmo em pacientes com más condições cardiovasculares. Recentemente a clonidina foi adicionada a este arsenal com o objetivo de melhorar a estabilidade hemodinâmica e diminuir efeitos colaterais. Apesar de bem estudados, restam ainda muitas controvérsias sobre os efeitos cardiovasculares destes fármacos, quando utilizados em associação ou isoladamente. Os efeitos da clonidina sobre o sistema nervoso central estão bem estabelecidos, porem pouco se sabe a respeito de sua atuação no miocárdio que, possivelmente, fica mascarada pela ação central.

Diante do acima exposto e visando excluir as interferências sofridas pelo coração na sua interação com os demais setores do organismo, a presente pesquisa tem por finalidade estudar a ação direta da clonidina, isoflurano, fentanil e das associações: clonidina/isoflurano e clonidina/fentanil sobre o desempenho do miocárdio, em preparações de corações isolados de ratos.

 

 

2 – OBJETIVO

Estudar a ação direta da clonidina, isoflurano, fentanil e das associações: clonidina/isoflurano e clonidina/fentanil sobre o desempenho do miocárdio, em preparações de corações isolados de ratos.

 

3 – MÉTODO

3.1 – Animais Estudados.

 

Foram estudados 36 ratos albinos, da raça Wistar, do sexo masculino, procedentes do Biotério da UFMG, com peso corpóreo que variou entre 300 e 400g, com média de 363.4g e com desvio padrão de 25,9g, conforme apresentado na Tabela 1. O peso dos corações estudados variou entre 0,95 e 1,84g, com média de 1,21g e desvio padrão de 20,0g, conforme apresentado na Tabela 2.

Foram respeitadas as normas de experimentação do Colégio Brasileiro de Experimentação (COBEA),132 e do “Guide to the Care and Use of Experimental Animals”.133 A pesquisa foi aprovada pela CEUA da UFMG.

 

Tabela 1 – Distribuição dos Pesos Corpóreos dos Animais em Gramas
Ratos I II III IV V VI
1 360 370 390 370 370 350
2 340 330 390 370 380 360
3 370 300 380 380 360 370
4 370 315 380 380 360 390
5 400 310 390 370 360 350
6 340 300 390 380 370 390
Média 363,33 320,83 386,66 375,00 366,66 368,33
DP 22,51 26,54 5,16 5,48 8,16 18,35

P = 0,00000494

DP – Desvio Padrão; I – Grupo Controle;  II – Grupo Clonidina; III – Grupo Isoflurano; IV

– Grupo Fentanil; V – Grupo Clonidina+Isoflurano; VI – Grupo Clonidina+Fentanil

 

Tabela 2 – Distribuição dos Pesos Cardíacos dos Animais em Gramas
Ratos I II III IV V VI
1 1,40 1,10 1,16 1,10 1,10 1,15
2 1,56 1,30 1,17 1,12 1,08 1,10
3 1,40 1,38 0,95 1,10 1,13 1,12
4 1,82 1,28 1,17 1,08 0,99 1,12
5 1,84 1,35 1,19 1,11 0,99 1,10
6 1,39 1,31 1,11 1,12 1,14 1,18
Média 1,56 1,28 1,12 1,10 1,07 1,12
DP 0,212 0,098 0,090 0,015 0,067 0,031

P = 0,9703

DP – Desvio Padrão; I – Grupo Controle;  II – Grupo Clonidina; III – Grupo Isoflurano; IV

– Grupo Fentanil; V – Grupo Clonidina+Isoflurano; VI – Grupo Clonidina+Fentanil

 

3.2 – Anestesia e Técnica Operatória.

 

Para a anestesia foi utilizada a associação de Cetamina 100mg + Xilazina 10mg IP. Após imobilização do animal em mesa cirúrgica apropriada, foi feita toracotomia ampla, com secção de todos os arcos costais à altura da linha médio-axilar e rebatimento do plastrão costo-esternal no sentido cefálico, para exposição completa dos órgãos intratorácicos. Após identificar a veia cava posterior, foram injetados nesta estrutura 500 UI de heparina sódica com o objetivo de promover a anti-coagulação. Foram dissecados os vasos da base cardíaca e reparada a aorta com fio de algodão 2.0. A aorta foi aberta e cateterizada com dispositivo metálico próprio, de calibre 22 G, mantendo-se a ponta do cateter acima da valva aórtica, com o objetivo de garantir a perfusão coronariana. Um segundo cateter plástico fenestrado, de calibre 18 G, foi introduzido através do átrio, passando pela valva mitral e sendo exteriorizado na ponta do ventrículo esquerdo, com o objetivo de drenar estas câmaras e servir de suporte durante a retirada do coração. Durante estes procedimentos houve atenção especial para se evitar lesões das demais estruturas cardíacas. Após seccionar os vasos da base cardíaca acima da introdução do cateter na aorta, o coração era retirado e colocado num sistema de perfusão coronariana.

 

3.3 – Perfusão Coronariana.

 

Para a perfusão das artérias coronárias, utilizou-se o método de Langendorff modificado134 e Solução Nutridora de Krebs-Henseleit135 gaseificada com 95% de oxigênio e 5% de gás carbônico, obtendo-se pH médio de 7,35±0,05.

 

Composição da solução Nutridora de Krebs-Henseleit
Componentes                                                                         mM/L
NaCl     126,0
NaHCO3       25,0
KH2PO4         1,2
KCl         4,8
MgSO4         1,2
CaCl2                                                                                    2,5
C6H12O6     11,0

 

A pressão de perfusão foi mantida constante com coluna de 90 cm de água e a temperatura em 37,5ºC±0,5ºC, utilizando-se sistema de aquecimento e circulação de água (NOVUS N960). Todos os corações foram igualmente perfundidos durante 20min apenas com solução nutridora, para a estabilização hemodinâmica e recuperação dos efeitos próprios do procedimento. Foram colocados eletrodos no miocárdio, para medida da freqüência cardíaca e cateter-balão de haste flexível136 dentro do ventrículo esquerdo, para determinação da pressão sistólica. Após este tempo, foram iniciadas as medições das variáveis eleitas para o estudo nos tempos: t0 – imediatamente após os 20 minutos; t1 – após 1min; t 2 – após 2min, t3 – após 3min, t5 – após 5min, t10 – após 10min e t15 – após 15min. O sistema ao qual o coração foi acoplado está detalhado na Figura 1.

Figura 1 – Diagrama da preparação com coração isolado pelo método de Langendorff modificado.134

Laboratório da Fundação Cardiovascular São Francisco de Assis – Belo Horizonte – MG.

 

3.4 – Grupos Estudados                                                

 

Os animais foram divididos em seis grupos de estudo.

 

 

            3.4.1 – Grupo I – Controle

Constituído de seis animais cujos corações foram perfundidos apenas com solução nutridora, com pressão de perfusão constante de 90 cm de H2O e temperatura de 37,5ºC±0,5ºC.

 

3.4.2 – Grupo II – Clonidina

Constituído de seis animais cujos corações foram perfundidos com 2mcg de clonidina, diluídos em 1 ml de solução nutridora e injetados na aorta ascendente, durante 1min, com pressão de perfusão constante de 90 cm de H2O e temperatura de 37,5ºC±0,5ºC.

 

            3.4.3 – Grupo III –  Isoflurano

Constituído de 6 animais cujos corações foram perfundidos com 1,5 CAM de isoflurano diluídos em solução nutridora e injetados na aorta ascendente, durante 1min, com pressão de perfusão constante de 90 cm de H2O e temperatura de 37,5ºC±0,5ºC.

 

3.4.4 – Grupo IV – Fentanil

Constituído de 6 animais cujos corações foram perfundidos com 50mcg de fentanil diluídos em 1 ml de solução nutridora e injetados na aorta ascendente, durante 1min, com pressão de perfusão constante de 90 cm de H2O e temperatura de 37,5ºC±0,5ºC.

 

3.4.5 – Grupo V – Clonidina+Isoflurano

Constituído de 6 animais cujos corações foram perfundidos simultaneamente com 2mcg de clonidina diluídos em 1 ml de solução nutridora e 1,5 CAM de isoflurano, diluídos em solução nutridora, e injetados na aorta ascendente, durante 1min, com pressão de perfusão constante de 90 cm de H2O e temperatura de 37,5ºC±0,5ºC.

 

3.4.6 – Grupo VI – Clonidina+Fentanil

Constituído de 6 animais cujos corações foram perfundidos simultaneamente com 2mcg de clonidina e 50mcg de fentanil, diluídos em 1 ml de solução nutridora e injetados na aorta ascendente, durante 1min, com pressão de perfusão constante de 90 cm de H2O e temperatura de 37,5ºC±0,5ºC.

 

Todos os animais foram submetidos aos mesmos procedimentos até o início dos testes, como descrito anteriormente.

 

 

3.5 – Variáveis Analisadas

 

Foram analisadas as variáveis de freqüência cardíaca (FC), por meio de eletrodos implantados diretamente no miocárdio; pressão sistólica (PS), por meio de cateter-balão intracardíaco de haste flexível;136 fluxo coronariano (FCo) por meio da coleta e medição da solução nutridora proveniente do seio coronário e dP/dt relacionada ao componente sistólico do ventrículo esquerdo, respectivamente.

 

3.5.1 – Frequência Cardíaca.

 

Para a aferição da frequência cardíaca foram colocados eletrodos na parede cardíaca e acoplados a um biomonitor (BESE – Bioengenharia de Sistemas e Equipamentos Ltda. – DH073), sendo os dados registrados por impressão gráfica (Impressora EPSON LX – 810L).

 

3.5.2 – Pressão Sistólica Intraventricular

 

Esta medida foi efetuada utilizando-se cateter-balão de haste flexível136 colocado dentro do ventrículo esquerdo, após passar através do átrio esquerdo e da valva mitral. Os dados foram mostrados no biomonitor (BESE Bioengenharia de Sistemas e Equipamentos Ltda. – DH073) e registrados por impressão gráfica (Impressora  EPSON LX – 810L).

 

3.5.3 – Fluxo Coronariano

 

Os resultados foram obtidos por meio da coleta e medição da solução nutridora que perfundiu o leito coronariano. A pressão de perfusão foi mantida em 90 cm de H20 e o líquido drenado foi coletado em frascos graduados.

 

3.5.4 – dP/dt

 

Foi avaliada a velocidade máxima de elevação da pressão intraventricular (dP/dt).137,138 Para esta medida foi utilizada a primeira derivada temporal positiva do ventrículo esquerdo, nos tempos previamente determinados segundo método descrito por Gottschall.139, 140,141

  

3.5.5 – Análise Estatística Univariada

 

Por se tratar de dados longitudinais, ou seja, estudo em que os corações isolados foram avaliados diversas vezes ao longo do tempo, as comparações consistiram em desenvolver modelos preliminares que tentaram explicar a variação de cada uma das variáveis respostas em função do momento, ou seja, de cada um dos grupos de tratamento. Para isto foram ajustados modelos de regressão com efeitos aleatórios. Nestes tipos de modelo são assumidos que a variável resposta é uma função linear das variáveis explicativas com coeficientes de regressão que variam entre indivíduos.142

 

A forma utilizada nos ajustes dos modelos foi a combinação de intercepto e inclinações diferentes, ao longo do tempo, como apresentado na figura 3.

Figura 2: Evolução de uma determinada variável ao longo da resposta (eixo Y); inclinações e interceptos diferentes para indivíduos diferentes (linha tracejada = indivíduos, linha contínua = população).

 

As análises foram feitas através do software R, de domínio público. Utilizou-se nível de significância de 5% em todas as análises.

 

 

4 – RESULTADOS

4.1 – Frequência Cardíaca

 

4.1.1 Análise descritiva

 

Na Tabela 3 encontram-se os resultados descritivos da Frequência Cardíaca. Como exemplo de interpretação, nota-se que para o tempo zero a frequência cardíaca é de, em média, 218,2 e o desvio-padrão é igual a 30,9. O menor valor encontrado para este mesmo tempo foi 214 e o maior 350. Observa-se ainda que 25% das frequências cardíacas são inferiores a 275 (1º quartil), 50% são inferiores a 287,5 (mediana) e 75% estão abaixo de 300 (3º quartil).

 

Tabela 3: Descrição da Frequência Cardíaca por Tempo

Tempo Média Desvio-padrão 1º quartil Mediana 3º quartil Mínimo Máximo
0 281,2 30,9 275,0 287,5 300,0 214,0 350,0
1 238,9 51,3 196,0 243,0 275,0 150,0 325,0
2 242,5 51,3 214,0 250,0 275,0 90,0 325,0
3 255,1 40,7 214,0 262,5 293,8 167,0 325,0
5 270,4 37,1 250,0 275,0 300,0 177,0 350,0
10 278,0 27,5 250,0 275,0 300,0 200,0 325,0
15 277,2 32,3 250,0 275,0 300,0 200,0 325,0

 

Os resultados da Tabela 3 estão ilustrados na Figura 4. Verifica-se que os tempos 0 e 2 apresentam outliers ou valores extremos.

Figura 3: Box-plot da Frequência Cardíaca por Tempo

Na Figura 4 é apresentado o acompanhamento da frequência cardíaca de cada um dos corações isolados avaliados. Nota-se uma redução da frequência cardíaca até o 3º minuto seguido de um crescimento ao longo do tempo. Este comportamento é claramente visualizado no perfil com alisamento (Figura 5). Deve-se destacar que apenas após a aplicação dos testes estatísticos será possível avaliar a presença de variações.

 

    
Figura 4: Perfil da frequência cardíaca. Figura 5: Perfil com alisamento da frequência cardíaca.

  

        4.1.2 Comparações entre os grupos

 

Os valores da Frequência Cardíaca foram comparados entre os seis grupos em estudo (Controle, Clonidina, Isoflurano, Fentanil, Isoflurano+Clonidina e Fentanil+Clonidina) ao longo do tempo, a partir de ajustes de modelos de regressão. Foram realizados seis ajustes de modelos, cada um contendo um grupo como referência e sempre mantendo o indicador de tempo. Estes modelos estão apresentados nas Tabelas de 1 a 6 do Anexo.

A partir destes ajustes, observa-se que a frequência cardíaca dos corações isolados varia com o tempo (valor-p<0,001), sendo que a cada aumento de um minuto no tempo observa-se aumento (coeficiente positivo) da frequência cardíaca.

 

Avaliando os resultados dos ajustes, considerando em cada análise um grupo como referência, tem-se que:

a) Grupo de referência: Controle (Tabela 1 do anexo).

 

A frequência cardíaca deste grupo não difere estatisticamente (valor-p > 0,05) dos grupos que foram administrados com Clonidina, Isoflurano e Isoflurano+Clonidina;

 

Os corações isolados que foram submetidos ao tratamento com a droga Fentanil apresentam frequência cardíaca, em média, 48,4 unidades a menos (coeficiente negativo) do que os do grupo controle; aqueles que foram administrados com Fentanil+Clonidina possuem, em média, 37,5 unidades a menos na frequência cardíaca que aqueles do grupo controle.

 

b) Grupo de referência: Clonidina (Tabela 2 do anexo).

A frequência cardíaca deste grupo não difere estatisticamente (valor-p > 0,05) do grupo controle e dos grupos que foram administrados com Isoflurano, Isoflurano+Clonidina e Fentanil+Clonidina.

 

Os corações isolados que foram submetidos ao tratamento com Fentanil têm, em média, 37,8 unidades a menos na frequência cardíaca que os do grupo Clonidina.

 

c) Grupo de referência: Isoflurano (Tabela 3 do anexo).

A frequência cardíaca deste grupo não difere estatisticamente (valor-p > 0,05) de nenhum outro.

 

d) Grupo de referência: Fentanil (Tabela 4 do anexo).

A frequência cardíaca deste grupo não difere estatisticamente (valor-p > 0,05) dos grupos administrados com as drogas Isoflurano e Fentanil+Clonidina.

 

Os corações isolados do grupo controle têm frequência cardíaca, em média, 48,4 unidades a mais (coeficiente positivo) que os ratos do grupo Fentanil; o grupo Clonidina apresenta frequência cardíaca, em média, 37,8 unidades a mais que aqueles do grupo Fentanil; os corações isolados do grupo Isoflurano+Clonidina têm frequência cardíaca, em média, 37,5 unidades a mais que o grupo Fentanil.

 

e) Grupo de referência: Isoflurano+Clonidina (Tabela 5 do anexo).

A frequência cardíaca deste grupo não difere estatisticamente (valor-p > 0,05) do grupo Controle e dos grupos administrados com Clonidina, Isoflurano e Fentanil+Clonidina.

 

Os corações isolados que foram submetidos ao tratamento com Fentanil têm, em média, 37,5 unidades de frequência cardíaca a menos que o grupo Isoflurano+Clonidina.

 

f) Grupo de referência: Fentanil+Clonidina (Tabela 6 do anexo).

A frequência cardíaca deste grupo não difere estatisticamente (valor-p > 0,05) dos grupos administrados com Clonidina, Isoflurano, Fentanil e Isoflurano+Clonidina;

Os corações isolados do grupo Controle têm, em média, 37,5 unidades a mais de frequência cardíaca do que aqueles do grupo Fentanil + Clonidina.

 

Assim, conclui-se que os corações isolados submetidos ao tratamento com Fentanil têm frequência cardíaca menor que aqueles dos grupos Controle e Clonidina. Verifica-se também que corações isolados administrados com as drogas Fentanil, Clonidina e a junção destas (Fentanil+clonidina) têm frequência cardíaca menor que aqueles dos grupos controle. Estes resultados são ilustrados na Figura 6.

Figura 6: Perfis com alisamentos da frequência cardíaca por grupo

 

4.2 – Pressão Sistólica

 

4.2.1 Análise descritiva

 

As análises descritivas da Pressão sistólica são apresentadas na Tabela 4. Como exemplo de interpretação, nota-se que no tempo zero a pressão sistólica é, em média, de 143,5 unidades e o desvio-padrão é igual a 19,8. O menor valor encontrado para este tempo foi 108 e o maior 180. Observa-se ainda que 25% dos valores da pressão sistólica são inferiores a 129,5 (1º quartil), 50% são inferiores a 137 (mediana) e 75% estão abaixo de 159,8 (3º quartil).

 

Tabela 4: Descrição da Pressão Sistólica por Tempo

Tempo Média Desvio-padrão 1º quartil Mediana 3º quartil Mínimo Máximo
0 143,5 19,8 129,5 137,0 159,8 108,0 180,0
1 124,6 25,7 111,3 128,0 141,0 71,0 173,0
2 138,2 22,1 124,3 135,0 153,5 81,0 175,0
3 142,4 21,4 129,8 140,0 159,3 85,0 179,0
5 140,4 19,9 131,0 137,0 155,8 102,0 181,0
10 138,0 18,7 122,0 138,0 146,0 107,0 179,0
15 136,1 21,4 122,3 133,0 145,8 102,0 189,0

 

Os resultados da Tabela 4 estão ilustrados na Figura 7. Verifica-se que os tempos 3 e 15 apresentam outliers.

Figura 7: Box-plot da Pressão Sistólica por Tempo

 

O acompanhamento da pressão sistólica de cada um dos corações isolados avaliados é apresentado na Figura 8. Analisando-a parece haver uma redução seguida de aumento e estabilidade dos valores da pressão sistólica. Entretanto, a partir da avaliação do perfil com alisamento os dados não seguem este comportamento (Figura 9). Nesta figura observa-se certa estabilidade ao longo do tempo. Deve-se destacar que apenas após a aplicação dos testes estatísticos será possível avaliar se há variação da pressão sistólica no tempo.

    
Figura 8: Perfil da pressão sistólica. Figura 9: Perfil com alisamento da pressão sistólica.

 

1.1.1             Comparações entre os grupos

 

Os valores da Pressão Sistólica foram comparados entre os seis grupos estudados (Controle, Clonidina, Isoflurano, Fentanil, Isoflurano+Clonidina e Fentanil+Clonidina) ao longo do tempo, a partir de ajustes de modelos de regressão. Foram realizados seis ajustes de modelos, cada um contendo um grupo como referência e sempre mantendo o indicador de tempo. Estes modelos estão apresentados nas Tabelas de 7 a 12 do Anexo.

A partir destes ajustes, observa-se que a pressão sistólica dos corações isolados não varia com o tempo (valor-p=0,960, maior que 0,05).

 

Avaliando os resultados dos ajustes e considerando em cada análise um grupo como referência, tem-se que:

a) Grupo de referência: Controle (Tabela 7 do anexo)

A pressão sistólica deste grupo não difere estatisticamente (valor-p > 0,05) dos grupos que foram administrados com Clonidina, Isoflurano, Fentanil e Fentanil+Clonidina.

Os corações isolados que foram submetidos ao tratamento com Isoflurano+Clonidina apresentam pressão sistólica, em média, 22,5 unidades menor (coeficiente negativo) que os ratos do grupo Controle.

 

b) Grupo de referência: Clonidina (Tabela 8 do anexo)

A pressão sistólica deste grupo não difere estatisticamente (valor-p > 0,05) do grupo Controle e dos grupos que foram administrados com Fentanil e Isoflurano+Clonidina.

Os corações isolados que foram submetidos ao tratamento com Isoflurano têm na pressão sistólica, em média, 18,3 unidades a mais que o grupo Clonidina. Já o grupo Fentanil+Clonidina tem, em média, 22,5 unidades a mais de pressão sistólica que os ratos do grupo Clonidina.

 

c) Grupo de referência: Isoflurano (Tabela 9 do anexo)

A pressão sistólica deste grupo não difere estatisticamente (valor-p > 0,05) do grupo controle e também do grupo Fentanil+Clonidina.

Os corações isolados que foram submetidos ao tratamento com Clonidina têm na pressão sistólica, em média, 18,3 unidades a menos que o grupo Isoflurano; o grupo Fentanil apresenta pressão sistólica, em média, 20,4 unidades a menos que o grupo de referência; os ratos do grupo Isoflurano+Clonidina apresentam pressão sistólica, em média, 32,7 unidades a menos que o grupo Isoflurano.

d) Grupo de referência: Fentanil (Tabela 10 do anexo)

A pressão sistólica deste grupo não difere estatisticamente (valor-p > 0,05) do grupo controle e dos grupos submetidos a tratamentos com as drogas Clonidina e Isoflurano+Clonidina.

Os corações isolados do grupo Isoflurano têm na pressão sistólica, em média, 20,4 unidades a mais que os do grupo Fentanil; corações isolados do grupo Fentanil+Clonidina apresentam, em média, pressão sistólica 24,5 unidades a mais que aqueles do grupo Fentanil.

e) Grupo de referência: Isoflurano+Clonidina (Tabela 11 do anexo)

A pressão sistólica deste grupo não difere estatisticamente (valor-p > 0,05) dos grupos administrados com Clonidina e Fentanil.

Os corações isolados do grupo Controle apresentam pressão sistólica, em média, 22,5 unidades a mais que o grupo Isoflurano+Clonidina; aqueles do grupo Isoflurano têm, em média, 32,7 unidades a mais que os do grupo Isoflurano+Clonidina; ratos submetidos ao tratamento com a junção das drogas Fentanil+Isoflurano apresentam pressão sistólica, em média, 36,9 unidades a mais que o grupo Isoflurano+Clonidina.

f) Grupo de referência: Fentanil+Clonidina (Tabela 12 do anexo)

A pressão sistólica deste grupo não difere estatisticamente (valor-p > 0,05) do grupo Controle e do grupo Isoflurano.

Os Corações isolados do grupo Clonidina têm na pressão sistólica, em média, 22,5 unidades a menos do que Fentanil+Clonidina; aqueles do grupo Fentanil têm na pressão sistólica, em média, 24,5 unidades a menos que aqueles do grupo Fentanil+Clonidina; os Corações isolados do grupo Isoflurano+ Clonidina têm, em média, pressão sistólica 36,9 unidades a menos que os ratos do grupo Fentanil+Clonidina.

 

Assim, conclui-se que os Corações isolados submetidos ao tratamento com Isoflurano têm pressão sistólica maior que aqueles dos grupos Clonidina, Fentanil e Isoflurano+Clonidina. Verifica-se também que os Corações isolados administrados com a junção das drogas Fentanil+Clonidina têm pressão sistólica maior que aqueles dos grupos Clonidina, Fentanil e Isoflurano+Clonidina. Observa-se ainda que os corações do grupo Isoflurano+Clonidina têm pressão sistólica menor que os Corações isolados do grupo Controle, do grupo Isoflurano e do grupo Fentanil+Clonidina. Estes resultados são ilustrados na Figura 10.

 

Figura 10: Perfis com alisamentos da pressão sistólica por grupo.

 

4.3Fluxo Coronariano

 

4.3.1 Análise descritiva

 

Os resultados descritivos referentes à variável Fluxo Coronário encontram-se na Tabela 5. Como exemplo de interpretação, nota-se que para o tempo zero o fluxo coronário é de, em média, 17,1 unidades e o desvio-padrão é igual a 2,6. O menor valor encontrado para este mesmo tempo foi 10 e o maior 21,5. Observa-se ainda que 25% dos ratos possui valores abaixo de 15,6 (1º quartil), 50% abaixo de 17 (mediana) e 75% abaixo de 19 (3º quartil).

 

Tabela 5: Descrição do Fluxo Coronário por Tempo.

Tempo Média Desvio-padrão 1º quartil Mediana 3º quartil Mínimo Máximo
0 17,1 2,6 15,6 17,0 19,0 10,0 21,5
1 14,1 3,4 11,6 15,0 16,5 7,0 21,0
2 15,1 3,2 13,0 16,0 16,9 8,0 21,0
3 15,2 2,2 14,0 15,8 16,0 9,0 20,0
5 15,5 2,1 14,0 16,0 17,0 9,5 19,0
10 15,1 2,8 12,5 15,3 17,0 8,0 20,0
15 14,4 3,2 12,0 15,0 16,0 7,0 21,0

 

Os resultados na Tabela 5 estão ilustrados na Figura 11. Verifica-se que os tempos 0 e 3 apresentam valores extremos. A maior variação dos valores do Fluxo Coronário é observada no tempo 2.

Figura 11: Box-plot do Fluxo Coronário por Tempo.

 

Na Figura 12 é apresentado o acompanhamento do Fluxo Coronário de cada um dos corações isolados avaliados. Não se nota claramente a existência de determinado comportamento ou padrão. Na Figura 13 é apresentado o perfil com alisamento (perfil médio) e nota-se que a o fluxo coronário parece diminuir ligeiramente até o tempo 3 e permanecer constante. Deve-se destacar que apenas após a aplicação dos testes estatísticos será possível avaliar se há variação significativa do Fluxo Coronário no decorrer do tempo.

 

Figura 12: Perfil do fluxo coronário Figura 13: Perfil com alisamento do fluxo coronário.

 

1.1.2             Comparações entre os grupos

 

Os valores do Fluxo Coronário foram comparados entre os seis grupos em estudo (Controle, Clonidina, Isoflurano, Fentanil, Isoflurano+Clonidina e Fentanil+Clonidina) ao longo do tempo a partir de ajustes de modelos de regressão. Foram realizados seis ajustes de modelos, cada um contendo um grupo como referência e sempre mantendo o indicador de tempo. Estes modelos estão apresentados nas Tabelas de 13 a 18 do Anexo.

A partir destes ajustes, observa-se que o fluxo coronário dos corações isolados varia com o tempo (valor-p=0,002), sendo que a cada aumento de um minuto no tempo observa-se redução (coeficiente negativo) do fluxo coronário.

 

Avaliando os resultados dos ajustes, considerando um grupo como referência em cada análise, tem-se que:

  1. Grupo de referência: Controle (Tabela 13 do anexo)
    1. O Fluxo Coronário deste grupo não difere estatisticamente (valor-p > 0,05) dos grupos que foram administrados com Clonidina, Isoflurano e Isoflurano+Clonidina.
    2. Os corações isolados que foram submetidos ao tratamento com a droga Fentanil apresentam fluxo coronário, em média, 4,5 unidades menor (coeficiente negativo) do que os ratos do grupo Controle; aqueles que foram administrados a junção das drogas Fentanil+Clonidina possuem, em média, 2,9 unidades a menos no fluxo coronário que aqueles do grupo Controle.
  2. Grupo de referência: Clonidina (Tabela 14 do anexo)
    1. O fluxo coronário deste grupo não difere estatisticamente (valor-p > 0,05) do grupo controle e dos grupos que foram administrados com Isoflurano, Isoflurano+Clonidina e Fentanil+Clonidina.
    2. Os corações isolados que foram submetidos ao tratamento com Fentanil têm, em média, 3 unidades a menos de fluxo coronário do que os do grupo Clonidina.
  3. Grupo de referência: Isoflurano (Tabela 15 do anexo)
    1. O fluxo Coronário deste grupo não difere estatisticamente (valor-p > 0,05) do grupo Controle e dos grupos administrados com Clonidina e Isoflurano+Clonidina.
    2. Os corações isolados do grupo Fentanil têm, em média, fluxo coronário 3,9 unidades a menos que aqueles do grupo Isoflurano; aqueles que foram submetidos ao tratamento com a junção das drogas Fentanil+Clonidina têm, em média, 2,3 unidades a menos de fluxo coronário que o grupo de referência.
  4. Grupo de referência: Fentanil (Tabela 16 do anexo)
    1. O fluxo coronário deste grupo não difere estatisticamente (valor-p > 0,05) do grupo administrado com Fentanil+Clonidina.
    2. Os corações isolados do grupo controle têm fluxo coronário, em média, 4,5 unidades a mais (coeficiente positivo) do que os do grupo Fentanil; o grupo submetido ao tratamento com Clonidina e com a junção das drogas Isoflurano+Clonidina apresentam fluxo, em média, 3 unidades a mais que o grupo Fentanil; os do grupo Isoflurano têm, em média, 3,9 unidades a mais que o grupo de referência.
  5. Grupo de referência: Isoflurano+Clonidina (Tabela 17 do anexo)
    1. O fluxo coronário deste grupo não difere estatisticamente (valor-p > 0,05) do grupo Controle e dos grupos administrados com Clonidina, Isoflurano e Fentanil+Clonidina.
    2. Os corações isolados que foram submetidos ao tratamento com Fentanil têm, em média, 3 unidades de fluxo coronário a menos que o grupo Isoflurano+Clonidina.
  6. Grupo de referência: Fentanil+Clonidina (Tabela 18 do anexo)
    1. O fluxo coronário deste grupo não difere estatisticamente (valor-p > 0,05) dos grupos administrados com Clonidina, Fentanil e Isoflurano+Clonidina.
    2. Os corações isolados do grupo Controle têm, em média, 2,9 unidades a mais de fluxo coronário do que aqueles do grupo Fentanil+Clonidina; aqueles submetidos ao tratamento com Isoflurano têm fluxo coronário, em média, 2,3 unidades a mais do que o grupo Fentanil+Clonidina.

 

Assim, conclui-se que os corações isolados submetidos ao tratamento com Fentanil têm fluxo coronário menor que aqueles dos grupos Controle, Clonidina, Isoflurano e Isoflurano+Clonidina. Verifica-se também que corações isolados administrados com a junção das drogas Fentanil+clonidina têm fluxo coronário menor que aqueles dos grupos Controle e Isoflurano. Estes resultados são ilustrados na Figura 14.

Figura 14: Perfis com alisamentos do fluxo coronário por grupo

 

4.4 – dP/dt

 

4.4.1 – Análise descritiva

 

Na Tabela 6 são apresentadas as estatísticas descritivas para a dP/dt por momento acompanhado. Nota-se, como exemplo de interpretação, que para o tempo zero a dP/dt média foi de 1.553,6 com um desvio-padrão de 396,1. O menor valor encontrado para este mesmo tempo foi 921 e o maior 2.238. Observa-se ainda que 25% dos dados possuem valores abaixo de 1.183,8 (1º quartil), 50% abaixo de 1.468,5 (mediana) e 75% abaixo de 1.929,3 (3º quartil). Para os demais tempos a forma de interpretar é semelhante.

 

Tabela 6: Descrição do dP/dt por Tempo.

Tempo Média Desvio-padrão 1º quartil Mediana 3º quartil Mínimo Máximo
0 1.553,6 396,1 1.183,8 1.468,5 1.929,3 921,0 2.238,0
1 1.410,4 480,0 1.114,0 1.275,0 1.654,5 700,0 2.883,0
2 1.564,6 544,5 1.131,3 1.454,0 2.056,0 657,0 2.883,0
3 1.739,1 692,7 1.127,3 1.465,0 2.215,8 850,0 3.325,0
5 1.608,1 516,4 1.117,0 1.514,0 1.997,3 883,0 2.683,0
10 1.588,9 466,2 1.217,0 1.415,0 1.965,8 942,0 2.667,0
15 1.593,6 512,7 1.137,5 1.435,0 1.937,3 967,0 2.783,0

 

Os resultados da Tabela 6 estão ilustrados na Figura 15. Observa-se que o tempo 1 apresenta dois valores extremos, ou seja, valores muito diferentes e maiores que as outras observações (outliers).

Figura 15: Box-plot da dP/dt por Tempo.

 

A Figura 16 tem como propósito apresentar o acompanhamento da dP/dt de cada um dos corações isolados avaliados. Não se nota claramente a existência de determinado comportamento ou padrão. Na Figura 17 é apresentado o perfil com alisamento (perfil médio) e observa-se que a dP/dt parece aumentar ligeiramente até o tempo 5 e permanecer constante. Deve-se destacar que somente após a aplicação dos testes estatísticos será possível avaliar se há variação da dP/dt no tempo.

 

Figura 16: Perfil da dP/dt. Figura 17: Perfil com alisamento da dP/dt.

 

1.1.3             Comparações entre os grupos

 

Os valores da dP/dt foram comparados entre os seis grupos estudados (Controle, Clonidina, Isoflurano, Fentanil, Isoflurano+Clonidina e Fentanil+Clonidina) ao longo do tempo a partir de ajustes de modelos de regressão. Foram realizados seis ajustes de modelos, cada um contendo um grupo como referência e sempre mantendo o indicador de tempo. Estes modelos estão apresentados nas Tabelas de 19 a 24 do Anexo.

A partir destes ajustes, observa-se que a dP/dt não varia com o tempo (valor-p=0,399,  maior que 0,05), ou seja, não há associação entre a alteração das medidas da dP/dt e o tempo.

 

Avaliando os resultados dos ajustes, considerando em cada análise um grupo como referência, tem-se que:

  1. Grupo de referência: Controle (Tabela 19 do anexo)
    1. A dP/dt deste grupo não difere estatisticamente (valor-p > 0,05) dos grupos que foram administrados com Clonidina, Isoflurano, Fentanil, Isoflurano + Clonidina.
    2. Os corações isolados que foram submetidos ao tratamento com a droga Fentanil+Clonidina possuem, em média, 730,0 unidades a mais (coeficiente positivo) na dP/dt que aqueles do grupo controle.
  2. Grupo de referência: Clonidina (Tabela 20 do anexo)
    1. A dP/dt deste grupo não difere estatisticamente (valor-p > 0,05) do grupo Controle e dos grupos administrados com as drogas Isoflurano, Fentanil e Isoflurano+Clonidina.
    2. Os corações isoloados que foram submetidos ao tratamento com a junção das drogas Fentanil+Clonidina têm, em média, 697 unidades de dP/dt a mais que o grupo Clonidina.
  3. Grupo de referência: Isoflurano (Tabela 21 do anexo)
    1. A dP/dt deste grupo não difere estatisticamente (valor-p > 0,05) do grupo controle e dos grupos administrados com Clonidina, Fentanil e Isoflurano+Clonidina.
    2. Os corações isolados que foram submetidos ao tratamento com a junção das drogas Fentanil+Clonidina têm, em média, 480,3 unidades a mais de dP/dt que os do grupo Isoflurano.
  4. Grupo de referência: Fentanil (Tabela 22 do anexo)
    1. A dP/dt deste grupo não difere estatisticamente (valor-p > 0,05) do grupo controle e dos grupos administrados com Clonidina, Isoflurano e Isoflurano+Clonidina.
    2. Os corações isolados que foram submetidos ao tratamento com a junção das drogas Fentanil+Clonidina possuem, em média, 562,8 unidades a mais na dP/dt do que os do grupo Fentanil.
  5. Grupo de referência: Isoflurano+Clonidina (Tabela 23 do anexo)
    1. A dP/dt deste grupo não difere estatisticamente (valor-p > 0,05) do grupo Controle e dos grupos administrados com Clonidina, Isoflurano e Fentanil.
    2. Os corações isolados que foram submetidos ao tratamento com a junção das drogas Fentanil+Clonidina têm, em média, 745 unidades de dP/dt a mais que o grupo Isoflurano+Clonidina.
  6. Grupo de referência: Fentanil+Clonidina (Tabela 24 do anexo)
    1. Os corações isolados do grupo controle têm, em média, 730,3 unidades a menos de dP/dt do que aqueles do grupo Fentanil+Clonidina; aqueles que foram submetidos ao tratamento com a droga Clonidina possuem, em média, 697 unidades a menos na dP/dt que os do grupo Fentanil+Clonidina; os corações isolados submetidos ao tratamento com Isoflurano têm, em média, menos 480,3 unidades de dPdt que os os corações isolados do grupo Fentanil + Clonidina; aqueles do grupo Fentanil têm, em média, 562,8 unidades a menos na dP/dt que os os corações isolados do grupo de referência; os corações isolados do grupo Isoflurano+Clonidina têm, em média, 745 unidades a menos de dP/dt que o grupo Fentanil+Clonidina.

 

Assim, conclui-se que os corações isolados submetidos ao tratamento com Fentanil+Clonidina têm, em média, dP/dt maior do que os demais grupos. Estes resultados são ilustrados na Figura 18.

 

.                Figura 18: Perfis com alisamentos da dP/dt por grupo

 

 

5 – DISCUSSÃO

As diferentes agressões que o paciente pode sofrer têm como mecanismo reflexo a produção de adrenalina em larga escala. A adrenalina atua nos receptores adrenérgicos, potencializando a excitação simpática e levando à nova liberação de adrenalina. O ponto máximo de estimulação adrenérgica é também conhecido como “Reação de Cannon”143 ou “Fly or Fight Situation”. Neste estado, a vasoconstrição periférica leva a palidez acentuada devido ao desvio de sangue para os músculos e encéfalo. Há aumento do débito cardíaco, fundamentalmente pela taquicardia reflexa e liberação de catecolaminas endógenas. No sistema respiratório, observa-se broncodilatação e taquipnéia para facilitar a oxigenação sanguínea. Esta reação é sistêmica e está igualmente presente antes, durante e depois das operações cirúrgicas, sendo mediada pela “Formação Reticular”.

A formação Reticular é composta por uma série de neurônios distribuídos esparsamente no tronco encefálico e constitui uma das estruturas encefálicas mais antigass cuja função primordial é alertar o animal na evidência do perigo, Sua principal função é manter o animal alerta para fugir, utilizando o Sistema de Ativação Reticular Ascendente, conhecido como SARA, ou seja, o sistema que coloca o cérebro em alerta. Um dos núcleos da Formação Reticular está especialmente envolvido nesta tarefa, o “Locus Ceruleus”. Localizado no assoalho do IV ventrículo, esta estrutura tem a maior concentração de células liberadoras de adrenalina do encéfalo, sendo capaz de modular o nível de consciência através de grande quantidade de receptores alfa-2 adrenérgicos.18,144

Estes receptores são normalmenmte ocupados pela adrenalina, mas a clonidina também é capaz de ocupá-los com uma seletividade 200 vezes maior que a adrenalina18. Desse modo a clonidina pode impedir a ação da adrenalina, bloqueando o simpático e diminuindo o stress. O bloqueio simpático diminui a ansiedade, com redução da concentração plasmática de adrenalina perioperatória. Este conjunto de fatores cria condições hemodinâmicas favoráveis como atenuação da resposta simpática e melhora do suprimento de oxigênio ao miocárdio.

Os dados expostos mostram que agindo centralmente a clonidina pode proteger o coração. No entanto, existem ainda muitas dúvidas sobre esses efeitos, principalmente com relação ao seu local de ação. A bradicardia subsequente ao uso da clonidina pode ser devida à ação central, mas pode também ser resultado de um efeito direto sobre o coração. De acordo com Badoer e cols.65 e De Jonge e cols.66 a clonidina reduz o valor normal em torno do qual a pressão arterial é habitualmente mantida. Estes autores consideram que a bradicardia comumente vista após a administração de alfa-2adrenérgicos pode ocorrer pela ação simpaticolítica destes agentes, levando a aumento da atividade vagal. Consideram ainda como resultado da redução pré-sináptica de liberação de noradrenalina ou ainda devido à ação parassimpaticomimética direta. Angus e cols.67 acreditam que os receptores alfa-2 adrenérgicos liberam um fator relaxante no endotélio, mas que seus efeitos sobre os vasos coronários humanos ainda não são conhecidos. Nakane e cols.68 investigaram as respostas aos alfa-adrenérgicos em coronárias isoladas de cães com método de cânula inserida e relataram que a clonidina produziu leve vasoconstrição, não relacionada à dose, e vasodilatação com doses extremamente grandes.

Recentemente, pesquisadores têm achado receptores alfa-2adrenérgicos em tecidos cardíacos. Sohngen e cols,69 estudando cães anestesiados e pré-tratados com propranolol para bloquear os beta-adrenérgicos, descreveram vasodilatação coronária induzida pela clonidina, sugerindo a sua ação direta sobre os receptores alfa-2 das coronárias. Em estudo com corações isolados de ratos, Mukaddam-Daher e cols.70 demonstraram que a clonidina age diretamente no coração reduzindo o fluxo coronário durante bradicardia. Akers e cols,71 relataram que a administração de clonidina reduziu significantemente a liberação cardíaca de norepinefrina.

. Quanto ao isoflurano os estudos mostram, em sua maioria, um efeito cardioprotetor. Tarnow e cols.89 relataram que a freqüência cardíaca foi acentuadamente estável sob anestesia com isoflurano. Rivenes e cols,78 estudando pacientes portadores de cardiopatias congênitas, mostraram os efeitos cardioprotetores do isoflurano com preservação dos índices cardíacos e da contratilidade miocárdica em valores basais. Crystal79 relatou que o efeito vasodilatador coronário do isoflurano foi consideravelmente maior que o do enflurano, halotano, sevoflurano e desflurano e Coetzee e cols,80 estudando corações isolados de ratos submetidos à cardioplegia e reperfusão, também relatam um efeito cardioprotetor do Isoflurano. Agnew e cols,81 relatam  que o isoflurano protege o miocárdio, limitando áreas isquêmicas  e melhorando a recuperação funcional. Joas e Stevens82 e também Johnston e cols.83 disseram que a maior vantagem do isoflurano é que ele não sensibiliza o miocárdio para as doses clínicas das catecolaminas. São necessárias doses 3 a 5 vezes maiores de adrenalina para produzir arritmias com isoflurano, quando comparado ao halotano e Homi e cols.84 relataram estabilidade do ritmo cardíaco, mesmo na presença de mudanças na PCO2. Linde e cols.85 relataram que o isoflurano mostrou ser uma droga segura especialmente em pacientes idosos. O débito cardíaco foi mantido melhor com isoflurano que com halotano ou enflurano.78,86,87 A freqüência cardíaca foi acentuadamente estável sob anestesia com isoflurano, tendo sido mantida mesmo em pacientes com idade avançada.88,89,90

Em relação ao fentanil, Stanley e cols.145 observaram bradicardia com altas doses (20 a 100µg/kg) e nenhuma mudança desta variável com doses baixas deste fármaco (10 a 20mcg/kg). Valverde e cols.146 registraram diminuições transitórias do ritmo cardíaco, com repercussões clínicas importantes, após administração de fentanil. Segundo Royster e cols,147 o fentanil pode afetar o sistema de condução do coração em doses de 100 a 400µg/kg. Em cães anestesiados com pentabarbital, houve aumento do tempo de condução do nó AV e refratariedade ventricular, provavelmente mediados por estimulação vagal. Latson e Lappas148reportaram um caso de aumento do intervalo PR e um bloqueio de segundo grau transitório, durante administração de fentanil, num paciente com bloqueio AV de primeiro grau preexistente.

Na atual pesquisa, a clonidina e o isoflurano, usados isoladamente, não determinaram nenhuma alteração na freqüência cardíaca, em relação ao Grupo Controle, em nenhum dos tempos estudados. O uso do fentanil diminuiu rapidamente a frequência cardíaca, em relação ao Grupo Controle, com recuperação lenta e retorno aos valores anteriores. Todavia, com a associação da Clonidina ao fentanil a recuperação ocorreu mais precocemente, sugerindo efeito protetor da clonidina sobre o cronotropismo cardíaco. Esta recuperaão sugere ainda um sinergismo entre os dois fármacos, quando se observa que sua associação teve efeitos diversos daqueles observados quando usados em separado.

Badoer e cols.65 observaram redução na pressão arterial, no debito cardíaco e na resistência periférica com o uso da clonidina, provavelmente por diminuição do tônus simpático e aumento na atividade vagal. Segundo estes autores, os potenciais receptores específicos, responsáveis pela ação hipotensiva da clonidina são incertos, bem como a sua localização. Sugerem a possibilidade de a clonidina reduzir o ponto habitual em torno da qual a pressão arterial é normalmente regulada e aumento do ganho dos barorreceptores. Segundo De Jonge e cols.66 a hipotensão aguda provocada pela clonidina é, provavelmente, resultado da estimulação de receptores adrenérgicos centrais.

A escolha do isoflurano para pacientes com coronariopatia se deve à sua ação protetora sobre o miocárdio. Stevens e cols,149 em estudo com voluntários, demonstraram redução da pressão arterial e da resistência vascular periférica, porém, com manutenção do débito cardíaco, garantido pelo aumento da freqüência cardíaca. Nos estudos de Shimosato e cols.150 os mesmos efeitos sistêmicos foram observados, todavia, com aumento significativo no tempo de ejeção do ventrículo esquerdo, por provável redução na frequência cardíaca.

Os efeitos do fentanil sobre a pressão sistólica não são uniformes, assim, Valverde e cols.146 ressaltaram diminuição importante pela administração deste fármaco enquanto Silva151 observou que a associação de isoflurano e fentanil foi seguida de depressão da contratilidade miocárdica e aumento da pressão diastó1ica do ventrículo esquerdo.

Na presente investigação, o uso da clonidina, do isoflurano e do fentanil isoladamente não alterou a pressão sistólica, em relação ao controle. A associação clonidina+isoflurano determinou diminuição da pressão sistólica, em relação ao controle e em relação ao uso isolado do isoflurano. Quando a clonidina foi associada ao fentanil houve aumento da pressão sistólica, em relação ao uso isolado da clonidina e em relação ao uso isolado do fentanil. Estes resultados mostram que a clonidina pode potencializar o isoflurano e o fentanil, visto que estas associações mostram resultados diferentes dos apresentados por aquelas drogas, quando usadas isoladamente. Os resultados mostram, por outro lado, que estes fármacos podem atuar diretamente sobre o coração, quando em associação, devido ao fato de a pesquisa ter sido realizada com corações isolados, ou seja, destituídos de qualquer ligação com o sistema nervoso central.

Em relação aos efeitos da clonidina sobre o fluxo coronariano, os resultados não são concordantes, muito provavelmente pela falta de uniformidade no desenho dos diferentes estudos. Assim, Kakihana e cols.63 relataram aumento da resistência vascular coronária em função de vaso espasmo, Sohngen e cols.69 descreveram vasodilatação coronária e Chlopicki e cols.152 afirmaram que o papel dos receptores alfa-2 no leito coronário ainda não está esclarecido.

Regitz e cols.153 descreveram auto-regularão dos receptores beta nos corações denervados e Finkel e cols.154 sugeriram que o mesmo fenômeno pode acontecer com os receptores alfa-2adrenérgicos. Young e cols.155 relataram achados bioquímicos e fisiológicos que apóiam o conceito de que os vasos coronarianos maiores são regulados por ambos os receptores alfa-1 e alfa-2.

Crystal79 e Coetzee e cols,80 descrevem o isoflurano como droga que pode proteger o coração devido ao seu efeito vasodilatador coronário e Agnew e cols,81 relataram que o isoflurano protege o miocárdio, limitando áreas isquêmicas e melhorando a recuperação funcional

Em relação à participação do fentanil sobre o fluxo coronário as informações são controversas e as possíveis interpretações se apóiam na dificuldade de comparação dos diferentes estudos. Kato e cols.156 e depois Kato e Foex.157 observaram que o fentanil protege o miocárdio em casos de infarto com limitação da área de isquemia mediada por receptores opióides. Moore e cols.158 descreveram que a ação do fentanil sobre o fluxo coronariano é pouco conhecida, existindo relatos de isquemia miocárdica intra-operatória por provável vaso espasmo. Os autores acreditam que, em baixas concentrações plasmáticas, há vasodilatação coronária e sistêmica e que, em altas doses, há intensa vasoconstrição coronária e sistêmica.

No estudo atual, o uso isolado da clonidina e do Isoflurano não alterou o fluxo coronariano, em relação ao Controle, em nenhum dos tempos pesquisados. O Fentanil, usado isoladamente, determinou queda importante e imediata do fluxo coronariano, em relação ao Controle, que se acentua gradativamente até o final da pesquisa. Quando a Clonidina foi associada ao Fentanil esta queda se mantem porem menos acentuada que aquela ocorrida com o fentanil isoladamente. Estes resultados mostram uma acentuada tendência de queda do fluxo coronariano com o uso do Fentanil que, no entanto, é atenuada com a associação da clonidina. Esta associação evita que o fluxo coronariano caia demasiadamente, quando comparado ao controle. Os dados mostram proteção miocárdica da clonidina quando atenua a diminuição do fluxo coronário determinada pelo fentanil.

Os trabalhos relacionados ao comportamento da contratilidade miocárdica com o uso da clonidina geralmente apontam para a diminuição do inotropismo. Hermiller e cols.159 relatam diminuição do tempo de contração isovolumétrica ventricular e aumento do período de pré-ejeção e Hamilton,160 apesar de relatar diminuição significativa da contratilidade com os alfa-2 adrenérgicos, aponta a clonidina como droga isenta de efeitos colaterais sobre o coração.

Quanto ao isoflurano os resultados são mais uniformes e sugerem diminuição do inotropismo e do cronotropismo.87,150,161 Kemmotsu e cols.91 estudaram músculos papilares de felinos e descreveram efeitos depressores “in vitro” com o isoflurano. Relataram redução na freqüência e na força contrátil dose dependente e afirmam que o efeito foi mais evidente em músculos retirados de corações com insuficiência cardíaca congestiva provocada artificialmente. Merim93 descreveu que o isoflurano reduziu a primeira derivada de pressão ventricular esquerda em função do tempo (dP/dt), porém, com manutenção do débito pela diminuição da freqüência cardíaca e vasodilatação. Hamm e cols,162 relataram que o isoflurano, em combinação com o fentanil, preserva a contratilidade miocárdica.

Na atual pesquisa a clonidina, o isoflurano o fentanil e a associação clonidina+isoflurano não tiveram nenhuma influência sobre a contractilidade miocárdica, em relação ao Grupo Controle. A associação clonidina+fentanil, no entanto, determinou aumento imediato e acentuado da dP/dt, em relação ao grupo Controle. Esta elevação persistiu em todos os tempos da pesquiza. Estes dados evidenciam uma potencialização recíproca entre os fármacos Clonidina e Fentanil visto que nenhum deles foi capaz de determinar estes efeitos, quando usados separadamente.

            Os resultados obtidos e as conclusões referem-se única e exclusivamente à amostra estudada e suas extensões para humanos devem respeitar as diferenças entre as duas espécies. Devem ser considerados como limitações da pesquisa: a agressão cirúrgica imposta aos corações estudados e também as condições artificiais em que foram perfundidos. Por fim, devem ser levados em conta o tamanho da amostra e o fato de ter sido estudada apenas uma espécie.

Respeitadas as limitações da presente investigação pode-se concluir, com base nos resultados obtidos, que a clonidina, quando usada isoladamente, parece não exercer efeito significativo no comportamento hemodinâmico dos corações isolados de rato. No entanto, quando utilizada em associação com o isoflurano ou o fentanil, foi capaz de potencializar ou atenuar os efeitos destes fármacos, exercendo aparente efeito protetor sobre o coração.

 

 

6 – CONCLUSÃO

Após análise dos dados, pode-se concluir que:

 

  1. A clonidina isolada não interferiu em nenhum dos parâmetros estudados.
  2. Quando a clonidina foi associada ao isoflurano, esta associação diminuiu a pressão sistólica em relação ao controle.
  3. Quando a clonidina foi associada ao fentanil, esta associação diminuiu a frequência cardíaca, diminuiu o fluxo coronariano e aumentou a contratilidade miocárdica (dP/dt) em relação ao controle. Esta associação também foi capaz de aumentar a pressão sistoloica em relação às utilizações isoladas da Clonidina e do Fentanil.
  4. Os efeitos observados foram diretos sobre o coração, considerando que o mesmo não tinha nenhuma ligação com o sistema nervoso central.

 

 

7 – RESUMO

TÍTULO: Efeitos da Clonidina, Isoflurano, Fentanil e das associações clonidina +isoflurano e clonidina+fentanil sobre a freqüência cardíaca, pressão sistólica, fluxo coronário e contratilidade miocárdica de corações isolados de ratos.

 

DESCRITORES: Clonidina, isoflurano, fentanil, anestésicos, coração isolado.

 

Fundamentos: O isoflurano e o fentanil são os anestésicos mais usados na atualidade, principalmente em cirurgias cardíacas. Recentemente a clonidina, um alfa-adrenérgico, foi incorporada a este arsenal com o objetivo de melhorar a estabilidade hemodinâmica e prevenir efeitos colaterais. Apesar de vários estudos realizados sobre os efeitos destas drogas em anestesia, restam ainda muitas dúvidas, quanto a seus efeitos sobre o coração. Objetivo: O presente trabalho visa estudar, em corações isolados de ratos, os efeitos da clonidina, isoflurano, Fentanil e das associações: clonidina+isoflurano e clonidina+Fentanil, nos parâmetros de freqüência cardíaca, pressão sistólica, fluxo coronário e contratilidade miocárdica. Método: Trinta e seis ratos albinos, da raça Wistar, do sexo masculino, foram submetidos à anestesia com a associação de Cetamina 100mg + Xilazina 10mg IP e, após toracotomia ampla, tiveram seus corações isolados e acoplados a um sistema de perfusão. Foram colocados eletrodos na parede cardíaca para medida da freqüência cardíaca e um cateter-balão de haste flexível no interior do ventrículo esquerdo para a medida da pressão sistólica. O fluxo coronariano foi registrado através da coleta e medida de solução nutridora de Krebs-Henseleit (SN) que passava através do leito coronariano. Os dados foram mostrados em biomonitor e registrados graficamente. Foram constituídos seis grupos de estudo: I – Controle; II – Clonidina; III – Isoflurano, IV – Fentanil, V – Clonidina+Isoflurano e VI – Clonidina+Fentanil. Os corações foram perfundidos com SN, segundo método de Langendorff modificado. Após estabilização do ritmo cardíaco, foram registrados os parâmetros de freqüência cardíaca (FC), pressão sistólica (PS), fluxo coronariano (FCo) e contratilidade miocárdica (Cm), nos tempos: 0, 1, 2, 3, 5, 10 e 15 minutos. O grupo I recebeu apenas SN; o grupo II recebeu 2mcg de clonidina diluídos em 1 ml de SN; o grupo III recebeu 1,5 CAM de isoflurano, o grupo IV recebeu 50mcg de Citrato de Fentanila (fentanil), diluídos em 1 ml de SN, o grupo V recebeu, simultaneamente, 2mcg de clonidina, diluídos em 1 ml de SN e 1,5 CAM de isoflurano; o grupo VI recebeu, simultaneamente, 2mcg de clonidina e 50mcg de citrato de Fentanila (fentanil), diluídos em 1 ml de SN. Resultados: Quanto à FC: houve diminuição deste parâmetro, com o uso do Fentanil, em relação aos grupos: controle, clonidina e isoflurano-clonidina. Quando a clonidina foi associada ao fentanil houve diminuição deste efeito. Quanto à PS: Houve diminuição com o uso da associação clonidina+isoflurano, em relação ao controle. Quanto ao FCo: houve diminuição com o uso do fentanil, em relação aos grupos: controle, clonidina, isoflurano e isoflurano+clonidina. Houve também diminuição com o uso da associação fentanil+clonidina, em relação ao controle. Quanto à CM: houve aumento da dP/dt com o uso da associação fentanil+clonidina em relação aos grupos: controle, clonidina, isoflurano, fentanil e isoflurano+clonidina. Conclusão: A clonidina não interferiu em nenhum dos parâmetros estudados, quando usada isoladamente. A associação isoflurano+clonidina diminuiu a PS em relação ao controle. A associação fentanil+clonidina diminuiu a FC e o FCo e aumentou a CM em relação ao controle.  Esta associação aumentou também a PS em relação ao uso do fentanil e da clonidina usados isoladamente. Os efeitos observados foram diretos sobre o coração, considerando que estes não tinham nenhuma ligação com o sistema nervoso central.

 

 

8 – SUMMARY

TITLE: Effects of the clonidine, isoflurane, fentanyl, clonidine-isoflurane and clonidine-fentanyl associations on the heart rate, systolic pressure, coronary flow and myocardial contractility of isolated rat hearts.

 

KEY WORDS: Clonidine, Isoflurane, Fentanyl, Anesthesics, Isolated heart.

 

Background: Isoflurane and fentanyl are chosen anesthetics drugs, mainly in heart surgeries. Recently clonidine, an alpha-2 agonist, was added to this anesthetic arsenal, with the objective of improve the haemodynamic stability and to prevent side effects. In spite of many related studies, doubts remain about their effects, mainly on the heart. Objective: The aim of this study is to analyze the effects of Clonidine, Isoflurane, Fentanyl, Clonidine-Isoflurane and Clonidine-Fentanyl associations on the parameters of heart rate, systolic pressure, coronary flow and myocardial contractility of isolated rat hearts. Methods: thirty six albino rats, Wistar linkage, male, were submitted to anesthesia with IP ketamine 100mg + Xylazine 10mg association and, after wide thoracotomy, had their hearts excised and coupled to a modified Langendorff’s perfusion system with Krebs-Henseleit’s solution (KHS). Electrodes were placed in the heart wall to evaluate heart rate and a flexible stem catheter-balloon was placed inside of the left ventricle for systolic pressure measure. To measure coronary flow it was collected the KHS that passed through the coronary vessels. The data were shown in a biomonitor and registered graphically. The hearts were divided into six groups: group I – Control; group II – Clonidine, group III – Isoflurane, group IV – Fentanyl group V – Isoflurane-Clonidine and group VI – Fentanyl-Clonidine. After stabilization of the heart rhythm, the parameters of heart rate (HR), systolic pressure (SP), coronary flow (CF) and myocardial contractility (MC) were registered at: 0, 1, 2, 3, 5, 10 and 15 minutes. The hearts of the group I received only KHS. The hearts of the group II received 2mcg of Clonidine diluted in 1ml of KHS. The hearts of the group III were perfused with 1.5 MAC of Isoflurane. The hearts of the group IV received 50mcg of Fentanyl citrate (Fentanyl), diluted in 1ml of KHS. The hearts of the group V received, simultaneously, 2mcg of Clonidine diluted in 1ml of KHS and 1.5 MAC of Isoflurane. The hearts of the group VI received, simultaneously, 2mcg of Clonidine and 50mcg of Fentanyl citrate (Fentanyl) diluted in 1ml of KHS. Results: HR: There was decrease with the use of fentanyl, related to the: control, clonidine and isoflurane-clonidine. The decrease was reduced when the clonidine was added to the fentanyl. SP: There was decrease with the use of isoflurane-clonidine association, related to the control. CF: There was decrease with the use of fentanyl, related to the control, clonidine, isoflurane and isoflurane-clonidine. There was also decrease with the fentanyl-clonidine, related to the control. MC: There was increase of the dP/dt with the use of the fentanyl-clonidine association, related to the control, clonidine, isoflurane, fentanyl and isoflurane-clonidine. Conclusion: Clonidine had no effect in none of the studied parameters, when used separately. The isoflurane-clonidine association decreased the systolic pressure, related to the control. The fentanyl-clonidine association decreased the HR and CF and increased the MC, related to the control. This association also increased the SP, related to the use of fentanyl and clonidine, when used separately.  It can be conclude that, at the conditions of the present study, clonidine separately had no effect on the studied hearts parameters, but it can affect these parameters, when associated with Isoflurane or Fentanyl. The observed effects were direct on the heart, considering that the studied hearts had autonomic nerves devoid of central nervous system.

 

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Chlopicki S, Kozlovski VI, Gryglewski RJ – Clonidine-induced coronary vasodilatation in isolated guinea pig heart is not mediated by endothelial α2 Journal of physiology and pharmacology 2003; 54(4): 511-521.

 

Regitz V, Bossaller C, Strasser, Schuler S, Hetzer R, Fleck E – Myocardial catecholamine content after heart transplantation. Circulation 1990; 82: 620–623.

 

Finkel JC, Johnson YJ, Quezado ZM.N – The use of dexmedetomidine to facilitate acute discontinuation of opioids after cardiac transplantation in children. Crit Care Med. 2005; 33(9): 2110-2112.

 

Young MA, Vatner DE, Vatner SF – Alpha- and beta-adrenergic control of large coronary arteries in conscious calves. Basic Res Cardiol. 1990; 85(1): 97-109.

 

Kato R, Ross S, Foex P – Fentanyl protects the heart against ischaemic injury via opioid receptors adenosine AI receptors and KATP channel linked mechanisms in rats. Br. J. Anaesth 2000; 84: 204–214.

 

Kato R, Foex P – Fentanyl reduces infartation but not stunning via delta-opioid receptor and protein Kinase C in rats. Br. J. Anaesth 2000; 84: 608–614.

 

Moore PG, Quail AW, Cottee DBF, Mcllveen SA, White SW – Effect of fentanyl on baroreflex control of circunflex coronary conductance. Clin. Exp. Pharmacol Physiol. 2000: 27: 1028-1033.

 

Hermiller JB, Margorien RD, Leithe ME, Unvers. ferth DV, Leier CV – Clonidine in congestive heart failure: a vasodilator drug with negative inotropic effects. American Journal of Cardiology 1983; 51: 791-795.

 

Hamilton WK – Do let the blood pressure drop and do use myocardial depressants! Anesthesiology 1971; 45: 273–274.

 

Hanouz JL – In vitro effects of desflurane, sevoflurane, isoflurane, and halothane in isolated human right atria. Anesthesiology 2000; 92: 11-24.

 

Hamm D, Freedman B, Pellom G, Everson C, Knox J, Wechsler A, Christian C – The maintenance of myocardial contractility by fentanyl during enflurane administration. Anesthesiol 1983; 59: 86–89.

 

 

10 – ANEXO

 

Tabela 1: Modelo de regressão da frequência cardíaca considerando o grupo controle como referência.

Modelo Coeficiente Erro-padrão Valor-p IC95%
Inferior Superior
Constante 275,9 11,9 <0,001
Tempo 1,7 0,4 <0,001 0,9 2,4
Grupos
Controle 1,0
Clonidina -10,6 16,6 0,530 -43,2 22,0
Isoflurano -19,9 16,6 0,241 -52,5 12,7
Fentanil -48,4 16,6 0,007 -81,0 -15,8
Isoflurano + Clonidina -10,8 16,6 0,520 -43,5 21,8
Fentanil + Clonidina -37,5 16,6 0,032 -70,2 -4,9

 

Tabela 2: Modelo de regressão da frequência cardíaca considerando o grupo Clonidina como referência.

Modelo Coeficiente Erro-padrão Valor-p IC95%
Inferior Superior
Constante 265,4 11,9 <0,001
Tempo 1,7 0,4 <0,001 0,9 2,4
Grupos
Controle 10,6 16,6 0,530 -22,0 43,2
Clonidina 1,0
Isoflurano -9,4 16,6 0,578 -42,0 23,3
Fentanil -37,8 16,6 0,030 -70,4 -5,2
Isoflurano + Clonidina -0,3 16,6 0,988 -32,9 32,4
Fentanil + Clonidina -27,0 16,6 0,116 -59,6 5,6

 

Tabela 3: Modelo de regressão da frequência cardíaca considerando o grupo Isoflurano como referência.

Modelo Coeficiente Erro-padrão Valor-p IC95%
Inferior Superior
Constante 256,0 11,9 <0,001
Tempo 1,7 0,4 <0,001 0,9 2,4
Grupos
Controle 19,9 16,6 0,241 -12,7 52,5
Clonidina 9,4 16,6 0,578 -23,3 42,0
Isoflurano 1,0
Fentanil -28,5 16,6 0,098 -61,1 4,2
Isoflurano + Clonidina 9,1 16,6 0,589 -23,5 41,7
Fentanil + Clonidina -17,6 16,6 0,298 -50,2 15,0

 

Tabela 4: Modelo de regressão da frequência cardíaca considerando o grupo Fentanil como referência.

Modelo Coeficiente Erro-padrão Valor-p IC95%
Inferior Superior
Constante 227,6 11,9 <0,001
Tempo 1,7 0,4 <0,001 0,9 2,4
Grupos
Controle 48,4 16,6 0,007 15,8 81,0
Clonidina 37,8 16,6 0,030 5,2 70,4
Isoflurano 28,5 16,6 0,098 -4,2 61,1
Fentanil 1,0
Isoflurano + Clonidina 37,5 16,6 0,032 4,9 70,2
Fentanil + Clonidina 10,8 16,6 0,520 -21,8 43,5

Tabela 5: Modelo de regressão da frequência cardíaca considerando o grupo Isoflurano + Clonidina como referência.

Modelo Coeficiente Erro-padrão Valor-p IC95%
Inferior Superior
Constante 265,1 11,9 <0,001
Tempo 1,7 0,4 <0,001 0,9 2,4
Grupos
Controle 10,8 16,6 0,520 -21,8 43,5
Clonidina 0,3 16,6 0,988 -32,4 32,9
Isoflurano -9,1 16,6 0,589 -41,7 23,5
Fentanil -37,5 16,6 0,032 -70,2 -4,9
Isoflurano + Clonidina 1,0  
Fentanil + Clonidina -26,7 16,6 0,119 -59,3 5,9

 

Tabela 6: Modelo de regressão da frequência cardíaca considerando o grupo Fentanil + Clonidina como referência.

Modelo Coeficiente Erro-padrão Valor-p IC95%
Inferior Superior
Constante 238,4 11,9 <0,001
Tempo 1,7 0,4 <0,001 0,9 2,4
Grupos
Controle 37,5 16,6 0,032 4,9 70,2
Clonidina 27,0 16,6 0,116 -5,6 59,6
Isoflurano 17,6 16,6 0,298 -15,0 50,2
Fentanil -10,8 16,6 0,520 -43,5 21,8
Isoflurano + Clonidina 26,7 16,6 0,119 -5,9 59,3
Fentanil + Clonidina 1,0

 

Tabela 7: Modelo de regressão da pressão sistólica considerando o grupo controle como referência.

Modelo Coeficiente Erro-padrão Valor-p IC95%
Inferior Superior
Constante 140,3 6,0 <0,001
Tempo 0,0 0,2 0,960 -0,3 0,3
Grupos
Controle 1,0
Clonidina -8,0 8,4 0,348 -24,6 8,5
Isoflurano 10,2 8,4 0,235 -6,3 26,8
Fentanil -10,1 8,4 0,240 -26,7 6,4
Isoflurano + Clonidina -22,5 8,4 0,012 -39,1 -5,9
Fentanil + Clonidina 14,4 8,4 0,098 -2,1 31,0

 

Tabela 8: Modelo de regressão da pressão sistólica considerando o grupo Clonidina como referência.

Modelo Coeficiente Erro-padrão Valor-p IC95%
Inferior Superior
Constante 132,3 6,0 <0,001
Tempo 0,0 0,2 0,960 -0,3 0,3
Grupos
Controle 8,0 8,4 0,348 -8,5 24,6
Clonidina 1,0
Isoflurano 18,3 8,4 0,039 1,7 34,8
Fentanil -2,1 8,4 0,808 -18,6 14,5
Isoflurano + Clonidina -14,5 8,4 0,098 -31,0 2,1
Fentanil + Clonidina 22,5 8,4 0,012 5,9 39,0

 

 

Tabela 9: Modelo de regressão da pressão sistólica considerando o grupo Isoflurano como referência.

Modelo Coeficiente Erro-padrão Valor-p IC95%
Inferior Superior
Constante 150,5 6,0 <0,001
Tempo 0,0 0,2 0,960 -0,3 0,3
Grupos
Controle -10,2 8,4 0,235 -26,8 6,3
Clonidina -18,3 8,4 0,039 -34,8 -1,7
Isoflurano 1,0  
Fentanil -20,4 8,4 0,022 -36,9 -3,8
Isoflurano + Clonidina -32,7 8,4 0,001 -49,3 -16,2
Fentanil + Clonidina 4,2 8,4 0,624 -12,4 20,7

 

Tabela 10: Modelo de regressão da pressão sistólica considerando o grupo Fentanil como referência.

Modelo Coeficiente Erro-padrão Valor-p IC95%
Inferior Superior
Constante 130,2 6,0 <0,001
Tempo 0,0 0,2 0,960 -0,3 0,3
Grupos
Controle 10,1 8,4 0,240 -6,4 26,7
Clonidina 2,1 8,4 0,808 -14,5 18,6
Isoflurano 20,4 8,4 0,022 3,8 36,9
Fentanil 1,0
Isoflurano + Clonidina -12,4 8,4 0,153 -28,9 4,2
Fentanil + Clonidina 24,5 8,4 0,007 8,0 41,1

 

Tabela 11: Modelo de regressão da pressão sistólica considerando o grupo Isoflurano + Clonidina como referência.

Modelo Coeficiente Erro-padrão Valor-p IC95%
Inferior Superior
Constante 117,8 6,0 <0,001
Tempo 0,0 0,2 0,960 -0,3 0,3
Grupos
Controle 22,5 8,4 0,012 5,9 39,1
Clonidina 14,5 8,4 0,098 -2,1 31,0
Isoflurano 32,7 8,4 0,001 16,2 49,3
Fentanil 12,4 8,4 0,153 -4,2 28,9
Isoflurano + Clonidina 1,0
Fentanil + Clonidina 36,9 8,4 <0,001 20,4 53,5

 

Tabela 12: Modelo de regressão da pressão sistólica considerando o grupo Fentanil + Clonidina como referência.

Modelo Coeficiente Erro-padrão Valor-p IC95%
Inferior Superior
Constante 154,7 6,0 <0,001
Tempo 0,0 0,2 0,960 -0,3 0,3
Grupos
Controle -14,4 8,4 0,098 -31,0 2,1
Clonidina -22,5 8,4 0,012 -39,0 -5,9
Isoflurano -4,2 8,4 0,624 -20,7 12,4
Fentanil -24,5 8,4 0,007 -41,1 -8,0
Isoflurano + Clonidina -36,9 8,4 <0,001 -53,5 -20,4
Fentanil + Clonidina 1,0

 

Tabela 13: Modelo de regressão do fluxo coronário considerando o grupo controle como referência.

Modelo Coeficiente Erro-padrão Valor-p IC95%
Inferior Superior
Constante 17,4 0,8 <0,001
Tempo -0,1 0,0 0,002 -0,1 0,0
Grupos
Controle 1,0
Clonidina -1,5 1,1 0,197 -3,7 0,7
Isoflurano -0,6 1,1 0,604 -2,8 1,6
Fentanil -4,5 1,1 0,001 -6,7 -2,2
Isoflurano + Clonidina -1,5 1,1 0,200 -3,7 0,7
Fentanil + Clonidina -2,9 1,1 0,015 -5,2 -0,7

 

Tabela 14: Modelo de regressão do fluxo coronário considerando o grupo Clonidina como referência.

Modelo Coeficiente Erro-padrão Valor-p IC95%
Inferior Superior
Constante 15,9 0,8 <0,001
Tempo -0,1 0,0 0,002 -0,1 0,0
Grupos
Controle 1,5 1,1 0,197 -0,7 3,7
Clonidina 1,0
Isoflurano 0,9 1,1 0,432 -1,3 3,1
Fentanil -3,0 1,1 0,014 -5,2 -0,7
Isoflurano + Clonidina 0,0 1,1 0,992 -2,2 2,2
Fentanil + Clonidina -1,4 1,1 0,218 -3,7 0,8

 

Tabela 15: Modelo de regressão do fluxo coronário considerando o grupo Isoflurano como referência.

Modelo Coeficiente Erro-padrão Valor-p IC95%
Inferior Superior
Constante 16,8 0,8 <0,001
Tempo -0,1 0,0 0,002 -0,1 0,0
Grupos
Controle 0,6 1,1 0,604 -1,6 2,8
Clonidina -0,9 1,1 0,432 -3,1 1,3
Isoflurano 1,0
Fentanil -3,9 1,1 0,002 -6,1 -1,6
Isoflurano + Clonidina -0,9 1,1 0,438 -3,1 1,3
Fentanil + Clonidina -2,3 1,1 0,049 -4,6 -0,1

 

Tabela 16: Modelo de regressão do fluxo coronário considerando o grupo Fentanil como referência.

Modelo Coeficiente Erro-padrão Valor-p IC95%
Inferior Superior
Constante 13,0 0,8 <0,001
Tempo -0,1 0,0 0,002 -0,1 0,0
Grupos
Controle 4,5 1,1 0,001 2,2 6,7
Clonidina 3,0 1,1 0,014 0,7 5,2
Isoflurano 3,9 1,1 0,002 1,6 6,1
Fentanil 1,0
Isoflurano + Clonidina 3,0 1,1 0,014 0,7 5,2
Fentanil + Clonidina 1,5 1,1 0,187 -0,7 3,8

 

 

 

 

 

Tabela 17: Modelo de regressão do fluxo coronário considerando o grupo Isoflurano + Clonidina como referência.

Modelo Coeficiente Erro-padrão Valor-p IC95%
Inferior Superior
Constante 15,9 0,8 <0,001
Tempo -0,1 0,0 0,002 -0,1 0,0
Grupos
Controle 1,5 1,1 0,200 -0,7 3,7
Clonidina 0,0 1,1 0,992 -2,2 2,2
Isoflurano 0,9 1,1 0,438 -1,3 3,1
Fentanil -3,0 1,1 0,014 -5,2 -0,7
Isoflurano + Clonidina 1,0
Fentanil + Clonidina -1,4 1,1 0,215 -3,7 0,8

 

Tabela 18: Modelo de regressão do fluxo coronário considerando o grupo Fentanil + Clonidina como referência.

Modelo Coeficiente Erro-padrão Valor-p IC95%
Inferior Superior
Constante 14,5 0,8 <0,001
Tempo -0,1 0,0 0,002 -0,1 0,0
Grupos
Controle 2,9 1,1 0,015 0,7 5,2
Clonidina 1,4 1,1 0,218 -0,8 3,7
Isoflurano 2,3 1,1 0,049 0,1 4,6
Fentanil -1,5 1,1 0,187 -3,8 0,7
Isoflurano + Clonidina 1,4 1,1 0,215 -0,8 3,7
Fentanil + Clonidina 1,0

 

Tabela 19: Modelo de regressão da dP/dt considerando o grupo controle como referência.

Modelo Coeficiente Erro-padrão Valor-p IC95%
Inferior Superior
Constante 1365,0 130,4 <0,001
Tempo 4,0 4,8 0,399 -5,3 13,4
Grupos
Controle 1,0
Clonidina 33,0 181,2 0,857 -322,2 388,1
Isoflurano 249,6 181,2 0,179 -105,5 604,8
Fentanil 167,2 181,2 0,364 -188,0 522,3
Isoflurano + Clonidina -15,1 181,2 0,934 -370,2 340,1
Fentanil + Clonidina 730,0 181,2 <0,001 374,8 1085,1

 

Tabela 20: Modelo de regressão da dP/dt considerando o grupo Clonidina como referência.

Modelo Coeficiente Erro-padrão Valor-p IC95%
Inferior Superior
Constante 1398,0 130,4 <0,001
Tempo 4,0 4,8 0,399 -5,3 13,4
Grupos
Controle -33,0 181,2 0,857 -388,1 322,2
Clonidina 1,0
Isoflurano 216,6 181,2 0,241 -138,5 571,8
Fentanil 134,2 181,2 0,465 -220,9 489,4
Isoflurano + Clonidina -48,0 181,2 0,793 -403,2 307,1
Fentanil + Clonidina 697,0 181,2 0,001 341,8 1052,1

 

Tabela 21: Modelo de regressão da dP/dt considerando o grupo Isoflurano como referência.

Modelo Coeficiente Erro-padrão Valor-p IC95%
Inferior Superior
Constante 1614,6 130,4 <0,001
Tempo 4,0 4,8 0,399 -5,3 13,4
Grupos
Controle -249,6 181,2 0,179 -604,8 105,5
Clonidina -216,6 181,2 0,241 -571,8 138,5
Isoflurano 1,0
Fentanil -82,4 181,2 0,653 -437,6 272,7
Isoflurano + Clonidina -264,7 181,2 0,155 -619,8 90,5
Fentanil + Clonidina 480,3 181,2 0,013 125,2 835,5

 

Tabela 22: Modelo de regressão da dP/dt considerando o grupo Fentanil como referência.

Modelo Coeficiente Erro-padrão Valor-p IC95%
Inferior Superior
Constante 1532,2 130,4 <0,001
Tempo 4,0 4,8 0,399 -5,3 13,4
Grupos
Controle -167,2 181,2 0,364 -522,3 188,0
Clonidina -134,2 181,2 0,465 -489,4 220,9
Isoflurano 82,4 181,2 0,653 -272,7 437,6
Fentanil 1,0
Isoflurano + Clonidina -182,3 181,2 0,323 -537,4 172,9
Fentanil + Clonidina 562,8 181,2 0,004 207,6 917,9

 

Tabela 23: Modelo de regressão da dP/dt considerando o grupo Isoflurano + Clonidina como referência.

Modelo Coeficiente Erro-padrão Valor-p IC95%
Inferior Superior
Constante 1349,9 130,4 <0,001
Tempo 4,0 4,8 0,399 -5,3 13,4
Grupos
Controle 15,1 181,2 0,934 -340,1 370,2
Clonidina 48,0 181,2 0,793 -307,1 403,2
Isoflurano 264,7 181,2 0,155 -90,5 619,8
Fentanil 182,3 181,2 0,323 -172,9 537,4
Isoflurano + Clonidina 1,0
Fentanil + Clonidina 745,0 181,2 <0,001 389,9 1100,2

 

Tabela 24: Modelo de regressão da dP/dt considerando o grupo Fentanil + Clonidina como referência.

Modelo Coeficiente Erro-padrão Valor-p IC95%
Inferior Superior
Constante 2094,9 130,4 <0,001
Tempo 4,0 4,8 0,399 -5,3 13,4
Grupos
Controle -730,0 181,2 <0,001 -1085,1 -374,8
Clonidina -697,0 181,2 0,001 -1052,1 -341,8
Isoflurano -480,3 181,2 0,013 -835,5 -125,2
Fentanil -562,8 181,2 0,004 -917,9 -207,6
Isoflurano + Clonidina -745,0 181,2 <0,001 -1100,2 -389,9
Fentanil + Clonidina 1,0

 

Arquivo disponível para baixar em domínio público no Portal CAPES:

Estudo comparativo dos efeitos dos anestésicos isoflurano, fentanil e sufentanil na contratilidade miocárdica, fluxo coronário e freqüência cardíaca. Estudo em corações isolados de ratos.

 

 

 

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